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EXEMPLES DE TRAITEMENTS

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Traitement des maladies monogéniques :

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Une maladie monogénique est associée au dysfonctionnement d'un gène en particulier, à une mutation qui affecte un seul gène. Le traitement consiste la plupart du temps à remplacer le gène défectueux par une copie du gène fonctionnel. En voici quelques exemples :

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• Traitement des déficits immunitaires sévères : ​

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Il arrive parfois qu'un enfant naisse avec des déficits immunitaires sévères, entraînant une sensibilité accrue aux infections bactériennes, virales et aux germes dits "opportunistes". Ces enfants sont alors protégés de l’extérieur dans des espaces confinés : on les appelle les bébé-bulles. L'un des traitement se fait par une approche ex vivo : on va venir prélever des cellules hématopoïétiques du patient, les modifier génétiquement et ensuite les réinjecter dans le sang (généralement à l’aide d’un lentivirus).

 

Exemple : l’immunodéficience sévère combinée liée à l’X :

 

Appelé SCID (Severe Combined Immuno Deficiency) ou X-SCID, elle survient à cause d’une anomalie sur une protéine indispensable au fonctionnement des lymphocytes. Sachant que cette maladie est liée au chromosome X, les garçons, n’en possédant qu’un, sont susceptibles d'être condamné à décéder si une transplantation de moelle n’est pas réalisée.

 

En 1999, grâce à l’équipe d’Alan Fischer, une trentaine d’enfants possédant cette immunodéficience a retrouvé une immunité. Cependant, des cas de leucémie se sont déclarés quelques mois plus tard sur certains d’entre eux, ce qui avait beaucoup remis en question les principes de la thérapie génique.

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• Traitement des maladies hématologiques (maladies du sang) : l’hémophilie et la drépanocytose :

 

L’hémophilie ou la “maladie des rois” est une anomalie de la coagulation sanguine. Les essais de thérapie génique contre l’hémophilie A et B ont commencé en 2001 avec des résultats très concluants. En effet, en 2011, des injections in vivo d’AAV ont été effectuées sur des patients atteints d’hémophilie sévère. Quelques années plus tard, les symptômes ont diminué et le traitement ne semble toujours pas avoir d’effets secondaires.

 

La drépanocytose est une maladie touchant l’hémoglobine des globules rouges (essentielle à la fonction respiratoire), due à une mutation dans le gène codant pour la β-globine. La technique thérapeutique est la même que pour celle des déficits immunitaires sévères. Des essais cliniques en phase 1 et 2 ont notamment permis la rémission d’un patient de 13 ans.

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• Traitement des maladies neuromusculaires : les myopathies :

 

Les myopathies sont des maladies qui touchent les muscles, causant généralement une dystrophie musculaire (dégénérescence progressive des cellules musculaires). La plus connue est celle de Duchenne, caractérisée par l'absence d'une protéine constitutive des fibres musculaires : la dystrophine (résultat de mutations sur la séquence du gène DMD : Duchenne Muscular Dystrophy). Des équipes de chercheurs ont élaboré une approche consistant à injecter des oligonucléotides antisens par le biais d’un virus AAV, permettant d’augmenter la fameuse protéine qui fait défaut. L’objectif de cette technique est de créer des protéines plus courtes que les protéines déficientes en sautant la partie du gène qui porte la mutation à l’origine de la maladie : on procède à ce que l'on appelle un “saut d’exon”.

 

• Traitement de la mucoviscidose :

 

La mucoviscidose est une maladie qui touche les voies respiratoires et le système digestif. Elle est la conséquence de la mutation du gène CFTR codant pour une protéine régulant le passage de chlore à travers la membrane cellulaire. Cette déficience va entraîner des infections broncho-pulmonaire et des atteintes pancréatiques. Les premiers essais thérapeutiques ont été décevants. Néanmoins une deuxième approche utilisant des vecteurs lipidiques a été réalisée : Elle a eu des effets cliniques positifs sur les patients ciblés.

 

• Traitement des maladies neurodégénératives : l’adrénoleucodystrophie 

 

Une maladie neurodégénérative est une pathologie progressive qui affecte le système nerveux. L’adrénoleucodystrophie est une maladie démyélinisante du système nerveux central (disparition de la gaine de myéline). Une vingtaine de patients a été traité par une approche ex vivo à l’aide de lentivirus, et les résultats sont positifs pour la plupart des cas. Ces traitements fonctionnent aussi pour des maladies plus fréquentes comme celle de Parkinson ou celle d’Alzheimer.

 

• Traitement des maladies ophtalmiques : l’amaurose de Leber 

 

L’amaurose de Leber est une pathologie qui cause la dégénérescence des pigments de la rétine. Des chercheurs ont élaboré une technique consistant à injecter directement dans la rétine des vecteurs AAV comportant une copie fonctionnelle du gène défectueux. Ce fut l’un des premiers succès en thérapie génique.

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Traitement des cancers :

 

Un cancer (ou tumeur maligne) est une maladie caractérisée par une prolifération anormale des cellules dans un tissu, mettant en danger l'organisme. La thérapie génique des cancers occupe ⅔ des essais cliniques. Elle est généralement utilisée comme un traitement secondaire ou complémentaire aux traitements conventionnels. Toutes les stratégies sont menées : ex vivo, in vivo et in situ. Voici trois techniques thérapeutiques mises en place :

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• Le gène “suicide” : injection dans la cellule tumorale d'un gène codant pour une enzyme la rendant sensible à un agent toxique.

 

Exemple : l’exemple le plus classique de cette stratégie est celui utilisant le gène d’un virus de l'Herpès codant pour l’enzyme de la thymidine kinase. L’objectif est de transférer ce gène dans les cellules tumorales puis d'administrer au patient un médicament (jouant le rôle de substrat pour l’enzyme) qui deviendra toxique lorsqu’il pénétrera dans les cellules et s'associera à l’enzyme pour les détruire. Le risque majeur est que le médicament détruise aussi les cellules saines avoisinantes.

 

• Injection de lymphocytes T modifiés génétiquement ayant pour but de détruire les cellules cancéreuses. Cette technique associe thérapie cellulaire et thérapie génique.

 

Exemple : les CAR T cells en sont un bon exemple (voir dans l’onglet “Techniques”).

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• Rétablissement de l'expression d'un gène suppresseur de tumeur : l’inactivation naturelle de gènes suppresseur de tumeurs est impliquée dans un grand nombre de cancers. Rétablir l'expression de celui-ci permettrait de réduire la probabilité d’apparition d'un cancer.

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Exemple : le gène suppresseur de tumeur P53 en est un bon exemple car il code pour une protéine que l'on retrouve mutée dans 50% des tumeurs humaines. Même si les premiers résultats sont médiocres, ils constituent un bon début car le premier médicament de thérapie génique utilise cette technique : la Gendicine (voir l'onglet précédent)

 

• Utilisation de vecteurs oncolytiques : l’objectif est d’utiliser non un vecteur mais un virus “naturel” après avoir supprimé son pouvoir pathogène, en le modifiant génétiquement pour qu’il détruise les cellules tumorales.

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Exemple : un médicament utilisant cette technique est utilisé contre le mélanome (tumeur de la peau) : le Lmligyc (voir l’onglet précédent)

Traitement des maladies infectieuses :

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La thérapie génique a aussi un fort potentiel dans le traitement des maladies infectieuses, notamment le SIDA (syndrome de l'immunodéficience humaine) engendré par l'infection du VIH (virus d’immunodéficience humaine). L'approche originale consiste à modifier génétiquement les lymphocytes TCD4+ des patients afin de les rendre résistants au virus. 

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Grâce à la nouvelle stratégie innovante de l'édition génomique, une équipe américaine a pu modifier ex vivo des lymphocytes TCD4+ par la technique du ZFN. Des essais cliniques ont été réalisé sur des patients malades et la virémie du VIH à décru pendant une dizaine de semaines chez certains. La technique CRISPR Cas 9 ou TALEN pourrait aussi être appliquée. Des essais précliniques sont actuellement en cours pour appliquer le système CRISPR-Cas 9 dans le traitement contre le virus du VIH.

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Autres applications de la thérapie génique :

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Des stratégies de thérapie génique ont été élaborées contre les maladies inflammatoires et notamment contre la maladie de Crohn (maladie inflammatoire chronique intestinale). L'approche adoptée est l'injection d'oligonucléotides antisens sous forme de médicaments, directement par voie orale, visant à inhiber l'expression d'une protéine responsable de l'expression de cytokines pro-inflammatoires. Des essais cliniques de phases 2 ont été réalisés sur des patients et les résultats sont très bons (la confirmation par la phase 3 est actuellement en cours).

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→ Si vous voulez en savoir plus sur la maladie de Crohn, n'hésitez pas à consulter le blog de nos collègues : https://rpjc-auto-immunes.wixsite.com/coeliaque-crohn

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Des stratégies de thérapie génique contres les maladies cardiovasculaires (mauvais fonctionnement du cœur et des vaisseaux sanguins qui l'alimentent), sont aussi en cours d'élaboration, pour favoriser la régénération des tissus vasculaires par exemple. Des essais cliniques d'injections d'AAV par des approches in situ et in vivo ont déjà été réalisés.

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